Prueba genética de cáncer menos precisa para negros y asiáticos
Evaluar la cantidad de mutaciones genéticas en los tumores, como las células de cáncer de pulmón (en la imagen), puede ayudar a orientar las decisiones de tratamiento.
Shutterstock/David Litman
Las pruebas genéticas que predicen la efectividad de ciertos tratamientos contra el cáncer no son tan efectivas para las personas de ascendencia africana o asiática.
Estas pruebas miden el número de mutaciones genéticas en tumores sólidos, o lo que se conoce como carga de mutación tumoral (TMB). Si alguien tiene un tumor con 10 o más mutaciones genéticas, tiene un TMB alto. Se ha demostrado que los medicamentos llamados inhibidores del punto de control inmunitario, que funcionan ajustando el sistema inmunitario contra los tumores, son bastante efectivos contra el cáncer en personas con TMB alta, pero menos efectivos en personas con menos mutaciones.
La forma más precisa de medir la TMB es a través del análisis genético de muestras de tejido tumoral y normal. Esto se denomina secuenciación tumoral normal y garantiza que las mutaciones que las personas portan de sus padres no se consideren mutaciones tumorales. «Si no tiene el tejido humano normal correcto, puede sobrestimar la carga de mutación del tumor», dice Amin Nassar de la Universidad de Yale en Connecticut.
La mayoría de los centros de tratamiento actualmente usan la secuenciación genética solo del tumor, que evalúa la TMB comparando los resultados con las bases de datos genéticas en lugar del propio tejido de una persona. Esto ahorra tiempo y dinero, pero la gran mayoría de la información genética en estas bases de datos proviene de personas blancas de ascendencia europea, lo que significa que estas comparaciones podrían conducir a más clasificaciones erróneas de TMB entre personas de ascendencia asiática o africana.
Para determinar qué tan común es esto, Nassar y sus colegas recopilaron datos sobre 3618 personas del programa Atlas del Genoma del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer que tenían cáncer que podía tratarse con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los investigadores utilizaron pruebas genéticas en lugar de la raza para determinar que 582 personas tenían ascendencia no europea. Debido a que las muestras de tejido tumoral y normal estaban disponibles para todos los participantes, los investigadores evaluaron la TMB mediante la secuenciación solo del tumor y la secuenciación del tumor normal.
Descubrieron que, en promedio, la secuenciación de tumores solo duplicaba con creces el TMB en personas de ascendencia no europea en comparación con la secuenciación de tumores normales. Para las personas de ascendencia europea, la secuenciación del tumor por sí sola aumentó la TMB en 1,5 veces.
Usando estos datos, los investigadores desarrollaron una fórmula simple para recalibrar los resultados de la secuenciación solo del tumor que tiene en cuenta el origen, el tipo de cáncer y las estimaciones de TMB infladas. Luego probaron la fórmula en un grupo de 456 pacientes que tenían secuenciación de tumor normal y solo de tumor y descubrieron que reducía las sobrestimaciones de TMB en los resultados de secuenciación de solo tumor. Al evaluar a 2800 personas tratadas por cáncer en el Dana-Farber Cancer Institute en Boston, la fórmula mostró que el 43,6 % de los africanos, el 37 % de los asiáticos y el 21 % de los europeos fueron clasificados erróneamente por secuenciación solo del tumor como con TMB alta.
“Si clasificamos erróneamente a más negros y asiáticos como personas con TMB alto, es más probable que les demos [immune checkpoint inhibitors]»Nassar dice. Estos medicamentos no solo son ineficaces para los tumores con bajo TMB, sino que pueden causar efectos secundarios graves como diabetes, miocarditis y problemas respiratorios», dijo Nassar.
Además, incluso las estimaciones precisas de TMB pueden no ser tan útiles para las decisiones de tratamiento en personas negras o asiáticas. Como parte de este trabajo, los investigadores también estudiaron una cohorte separada de 879 personas que estaban siendo tratadas en el Instituto del Cáncer Dana-Farber por cáncer de pulmón de células no pequeñas. En este grupo, 758 personas eran de ascendencia europea, 64 eran de ascendencia africana y 57 eran de ascendencia asiática. Todos tenían un TMB alto consistente con la secuenciación del tumor solo y fueron tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
El algoritmo reclasificó a 569 personas con TMB bajo. Luego, los investigadores analizaron los resultados del tratamiento por grupo racial y recalibraron las puntuaciones de TMB. Descubrieron que después de 36 meses de tomar inhibidores de puntos de control, la tasa de supervivencia general para las personas de ascendencia europea con TMB alta fue del 42 %, en comparación con el 22 % para las personas con TMB baja.
«Sabemos que en las poblaciones blancas, los niveles altos de TMB se correlacionan con un mejor resultado» después del tratamiento con inhibidores de puntos de control, dice Nassar. Pero «para los negros y los asiáticos no era realmente el caso».
Los investigadores encontraron que las personas de ascendencia no europea con puntajes TMB altos tenían tasas de supervivencia más bajas después del tratamiento con inhibidores de puntos de control que las personas con puntajes TMB bajos. Los negros tenían tasas de supervivencia de 26 y 31 por ciento para tasas altas y bajas, respectivamente. Para las personas de ascendencia asiática, eran 12 y 29 por ciento.
Esta discrepancia podría deberse a las disparidades en la atención médica, la falta de diversidad racial en los ensayos clínicos o las limitaciones del estudio, como el tamaño pequeño de las muestras, dice Nassar. “La carga de mutación del tumor no se extiende a los no blancos”, dice.
Para tratar mejor el cáncer en negros y asiáticos, primero debemos entender por qué es así y qué otras medidas podrían ser necesarias en su lugar. Esto significa una mayor diversidad en todas las etapas del proceso de desarrollo de fármacos, incluida la cantidad de participantes negros y asiáticos en los ensayos clínicos, dice Nassar. Sin embargo, en un futuro cercano, es fundamental que los médicos sean conscientes de estos sesgos cuando toman decisiones de tratamiento basadas en TMB, dice.
Enlace a la revista: Cancer cell, DOI: 10.1016/j.ccell.2022.08.022
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