Nutrición y Salud

CRISPR: la forma ‘más suave’ de la tecnología de edición de genes puede ser más precisa

La edición de genes con CRISPR puede conducir a mutaciones fuera del objetivo, pero esto parece ser menos común porque la enzima corta una hebra de ADN en lugar de dos

Vida


1 de julio de 2022

CRISPR corta el ADN en lugares precisos usando una enzima llamada Cas9

Wirestock, Inc./Alamy

Una nueva tecnología de edición del genoma, CRISPR, podría proporcionar una forma más precisa de editar mutaciones que causan enfermedades genéticas. El método, probado en moscas de la fruta, reparó una mutación genética en una copia del cromosoma utilizando el cromosoma equivalente heredado del otro progenitor como plantilla.

CRISPR normalmente funciona con una proteína llamada Cas9, que actúa como una tijera molecular, cortando ambas hebras de una molécula de ADN en el sitio de una secuencia objetivo. Esto puede permitir que se inserten nuevas secuencias de ADN entre los cortes para reemplazar el gen mutado.

Sin embargo, tales inserciones suelen funcionar en menos del 10 % de las células, y las inserciones pueden ocurrir en regiones incorrectas o fuera del objetivo del genoma.

Ahora, Bill Ethan y Annabel Guichard UC San Diego y sus colegas han desarrollado una nueva forma de CRISPR que inserta de manera más eficiente la secuencia de ADN correcta en el sitio de una mutación, lo que reduce los efectos no deseados.

«Me quedé impresionado», dijo Bill. «En términos generales, con la tecnología CRISPR existente, debe preocuparse de que el 1 por ciento de sus ediciones sean incorrectas o estén fuera de lugar. Yo diría que, con nuestro sistema, es más como 1 en 10,000».

El método utiliza una variante de la enzima Cas9 llamada nickasa, que corta solo una hebra de la doble hélice del ADN. «Descubrimos que cortar o cortar ‘suavemente’ una hebra de ADN es más eficiente que hacer una rotura limpia de doble hebra», dijo Bier.

Los investigadores probaron el enfoque en moscas de la fruta que tenían una mutación que hacía que sus ojos fueran blancos en lugar de rojos. Descubrieron que el sistema nickase corrigió las mutaciones del color de los ojos en hasta el 65 por ciento de las células, haciendo que los ojos de la mosca se enrojecieran. CRISPR estándar que utiliza Cas9 corrigió la mutación en hasta el 30 por ciento de las células, lo que resultó en una pequeña mancha roja en cada ojo.

«Fue un momento increíble. Cuando lo vimos de inmediato, supimos que habíamos encontrado algo absolutamente increíble», dijo Guichard.

El equipo no introdujo piezas adicionales de ADN como plantillas celulares para corregir la mutación en el cromosoma, por lo que la máquina molecular tuvo que usar otro cromosoma, heredado del otro padre, como plantilla. El equipo pudo confirmar que este era efectivamente el caso.

En general, se considera imposible realizar la reparación del ADN en un cromosoma utilizando otro cromosoma correspondiente. Pero hallazgos recientes sugieren que esto ocurre ocasionalmente en circunstancias específicas, aún por identificar.

«Cada vez hay más pruebas de que cuando dañas un cromosoma en una célula de mamífero, de alguna manera reclutas el otro cromosoma. Luego, la región dañada recibe una curita del otro cromosoma», dijo Beer.

«Realmente no entendemos qué lo está causando. Un elemento emocionante de este trabajo es que abre un camino para descubrir el conjunto completo de componentes responsables de esta nueva clase de reparación».

Si se demuestra que funciona en humanos, el enfoque podría corregir cualquier mutación genética asociada a la enfermedad que tenga copias sanas en los cromosomas coincidentes. Esto significa que no podrá reparar la mutación en el cromosoma X en niños, hombres y mujeres transgénero porque carecen de una segunda copia del cromosoma sexual. Tampoco se aplica a las personas que tienen exactamente la misma mutación asociada a la enfermedad en ambos cromosomas de cada padre.

Referencias de revistas: progreso cientifico, DOI: 10.1126/sciadv.abo0721

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